آپوپتوسیس

آپوپتوسیس

مرگ برنامه ریزی شده سلولی

در مراحل مشخصی از تکامل یک ارگانیسم چند سلولی ، بعضی از سلولها باید بمیرند. این فرآیند که به خوبی برنامه ریزی شده است  آپوپتوسیس (مرگ برنامه ریزس شده سلولی) نام دارد. اهمیت بیولو‍ژیکی این پدیده اولین بار در مطالعاتی که بر روی یک کرم کوچک ، C.elegans که یک نماتد است انجام شد.اگر آپوپتوسیس اتفاق نیفتد ممکن است نقصهای تکاملی یا سرطان اتفاق بیفتند. آپوپتوسیس در مسیر خود بوسیله بسیاری  از پروتئینها کنترل می شود ، که می توانند منجر به شروع آپوپتوسیس یا جلوگیری از آن شوند. آپوپتوسیس می تواند بوسیله محرکهای گوناگون خارج سلولی (مسیر خارجی) یا از داخل سلول (مسیر داخلی) تحریک شود. محرکهای خارجی ممکن است اشعه ، باز گرفتن یک فاکتور رشد و یا گلوکوکرتیکوئید باشد. یک محرک داخلی ممکن است آسیب خودبخودیی در DNAسلول باشد.اولین علامت قابل مشاهده آپپتوسیس متراکم شدن کروماتین و چروک شدن سلول می باشد.غشای سلول چروک می شود (غشا برامده می شود) ، و سلول شروع به جدا شدن می کند( هسته قطعه قطعه می شود ، DNA تکه تکه می شود).و بقایای بدنه آپوپتوز شده سلول ، در فرایندی که لیز نام دارد حل می شوند.                                                                   

 تنظیم آپپتوسیس

آنزیمهای کسپاز caspase (که آبشار یا کاسپاز نیز ترجمه شده) خانواده ای از پروتئازهای آسپارتات می باشند که دارای سیستئین هستند و در آپپتوسیس (مرگ برنامه ریزی شده سلولی ) نقش اصلی را ایفا می کنند.آنها همدیگر رادر یک توالی تعریف شده فعال و غیر فعال می کنند  . اتصال یک لیگاند ، Fas ، مربوط به سلولهای T سایتوتوکسیک) cytotoxic   (Tcellبه رسپتورFas  (که CD95 نیز نامیده می شود) باعث فعال شدن داخل سلولی پروتئین آداپتور یا   FADD (دومین مرگ وابسته به Fas) می شود. بدنبال این اتصالات ، فعال شدن پیش کسپاز 8  (procaspase 8 ) منجر به فعال شدن کسپاز 8 (caspase 8 ) می شود. کسپاز 8 باعث آزاد شدن سیتوکروم ‍C از میتوکندری و فعال شدن چندین کسپاز سلولی متفاوت دیگر می شود.  در مورد کسپازها دو مسیر وجود دارد در مورد سلولهای نوع I (در تیموسیتها و فیبروبلاستها) ، کسپاز 8 مستقیما باعث فعال شدن کسپاز 3  می شود. در سلولهای نوع II ، از قبیل هپاتوسیتها ، کسپاز 8 باعث جدا شدن Bid که عضوی از خانواده Bcl-2 است می شود.

ژنوم انسان و موش دارای 13 ژن برای کسپاز (caspase) است (ژنهای 1-12 و 14). کسپازهای 3 و 6-10 انسان در آپپتوسیس نقش دارند ، و بقیه در التهاب مؤثرند.مسیر متداول مرگ سلولی از طریق مرگ سلولی برنامه ریزی شده بوسیله p53 هدایت می شود . پروتئین p53 در چرخه سلولی در مناطق کنترل وضعیت (check point) در صورت وجود جهش یا آسیب در DNA باعث ممانعت از تکثیر سلول یا مرگ سلول می شوند. در بیش از 50 درصد سرطانهای دنیا جهش در پروتئین p53 یافت شده است.از این رو p53 از جمله مهمترین اهداف ژن درمانی تومور به حساب می آید. از دیگر تنظیم کننده های آپوپتوسیس اعضاء خانواده bcl-2 می باشند.(اسم bcl از سلولهای B لنفوما آمده که در آن یک تومور بدخیم از لنفوسیتهای B منشا می گیرد که دلیل آن وجود جهش در ژن آن می باشد.

  ژن bcl-2 یک پروتوانکوژن است و سلولها را از مرگ سلولی محافظت می کند.(پروتوانکوژن ها : ژنهای معمولی سلولی مرتبط با رشد , تکثیر , تمایز و فعالسازی عمل نسخه برداری می باشند.) در تعدادی از ویروسها , خانواده ای از پروتئینها به نام "مشابه bcl-2" وجود دارند که به ویروس توانایی جلوگیری از مرگ سلولی اعطا می کند این امر به زنده ماندن سلول و استفاده بیشتر ویروس از آن منجر می شود. پروتئینهای دیگری همچون Bax در بقای سلول نقش دارند که در موارد تکثیر بیش از حد سلول می توان از تغییر وضعیت ژن آنها برای درمان تومور استفاده نمود.از سوی دیگر آنزیم ICE (آنزیم تغییر دهنده انترلوکین یک) باعث پیشرفت مرگ سلولی می شود. می بینیم که عوامل متعددی در آپپتوسیس نقش دارند که چرخه پیچیده ای از ارتباط بین مولکولها را ایجاد کرده اند.